クロピドグレル投与：脳卒中の回復妨げる？

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Clopidogrel Administration Impairs Post-Stroke Learning and Memory Recovery in Mice

2023　　7月　　オーストラリア

クロピドグレルは世界で最も処方されている抗血小板薬の一つであり、脳梗塞予防に用いられている。

クロピドグレルはP2Y12受容体への拮抗を介して抗血小板活性を発揮する。

クロピドグレルの当初の臨床試験では考慮されていなかったことがある。

じつはP2Y12受容体は脳の免疫細胞であるミクログリアにも発現しており、この受容体が細胞損傷部位へのミクログリアの移動を促している。

ミクログリアのP2Y12受容体が阻害されると、ミクログリアは損傷部位に移動する能力を失い、必要な修復プロセスを遂行できなくなる。

この影響をたしかめるべく、脳卒中後のマウスにクロピドグレルを投与して、運動能力や認知機能の回復、生存率や体重、血管や免疫の変化についてくわしくしらべてみたそうな。

ミクログリアを味方にして慢性期脳梗塞を治療する方法

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Microglia preconditioned by oxygen-glucose deprivation promote functional recovery in ischemic rats.
2017　　2月　　日本

中枢神経の5-20％を占めるミクログリア細胞は、周辺の神経を食べたり保護したりと 状況によりあいはんする働きをする。
急性期の脳梗塞ではミクログリアが脳保護的にはたらくことがわかっている。

こんかいミクログリアを脳虚血と同様の低酸素 低ブドウ糖環境にさらすことで脳保護の性質をもたせることに成功した。
これを慢性期の脳卒中に投与して治療効果をたしかめてみたそうな。

脳の修復に携わるミクログリアって

下記プレスリリースから引用。
http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2009/04/-----.html

「脳梗塞などで障害を受けた神経回路に対するミクログリア細胞の検査・検診の方法はダイナミックに変化することがわかりました。このメカニズムを利用し、障害をうけた脳の中のミクログリア細胞を、薬物や生物活性因子で刺激することができれば、脳の修復を早めたり、脳の機能回復のリハビリテーションに効果的だったりするかもしれません。」

ミクログリアについてまったく知らなかった。


[ミクログリア]の関連記事

綿実油が脳梗塞から神経をまもる

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Cottonseed oil alleviates ischemic stroke injury by inhibiting the inflammatory activation of microglia and astrocyte

2020　　9月　　中国

急性脳梗塞への血栓溶解療法に適したタイムウィンドウはとても狭いことから代替的な予防戦略が求められている。

脳梗塞において、ミクログリアとアストロサイトの活性化は炎症の重要ポイントになっている。

綿実油（cottonseed oil：CSO）は抗炎症効果をもつことが知られているが、脳梗塞への神経保護作用についてはいまだ報告がないのでくわしくしらべてみたそうな。

クルクミンのクモ膜下出血治療効果について

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Curcumin attenuates blood-brain barrier disruption after subarachnoid hemorrhage in mice.
2016　　12月　　中国

クルクミンはウコン（ターメリック）に含まれる物質で抗炎症作用 抗酸化作用があるとされる。
分子量が小さいため血液脳関門を通過することができ、脳損傷に際し神経保護作用を示すという報告がいくつも存在する。

そこでクモ膜下出血へのクルクミンの効果を確かめてみたそうな。


ネズミを人為的にクモ膜下出血にした15分後にクルクミン溶液を腹腔内注射した。

24時間後の神経症状、脳組織の水分量、血管透過性を測定し クルクミンなしのグループと比較したところ、


次のようになった。

・クルクミングループで明らかに神経症状が改善され、脳組織の水分量も下がった。

・さらに血管透過性とタンパク質分解酵素、ミクログリアが減少していた。

・そして細胞骨格系タンパク質が増加していた。

クモ膜下出血へのクルクミン投与がミクログリアとタンパク質分解酵素の働きを抑制し、脳浮腫と血液脳関門の破綻を抑えていた、


というおはなし。


感想：

カレーライスたべるととても幸せな気持ちになるのはこのあたりに関係しているのかも。

脳卒中後の認知障害は腸内細菌のせい

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Gut microbiota is causally associated with poststroke cognitive impairment through lipopolysaccharide and butyrate

2022　　4月　　中国

脳卒中の後、患者には認知障害がよくみられる。

しかしその病因はほとんどわかっていない。

腸内細菌叢の異常が認知障害に関連している可能性を検証してみたそうな。

nature.com：飲酒習慣が脳梗塞をいやすメカニズム

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Effect of Low-Dose Alcohol Consumption on Inflammation Following Transient Focal Cerebral Ischemia in Rats.
2017　　10月　　アメリカ

ほどほどの飲酒が脳卒中予防になるという報告はすくなくない。

そこで事前の飲酒習慣が脳卒中の虚血再還流傷害へおよぼす影響を 実験してみたそうな。


12匹ずつ3グループのネズミについて、それぞれエタノール、赤ワイン、水を混ぜたエサを8週間与え続けた後、
一時的に脳虚血にして再還流した。

24時間後に梗塞の体積、炎症 免疫関連たんぱく質を定量したところ、


次のことがわかった。

・梗塞体積はエタノール 赤ワイングループで明らかに小さかった。

・また 細胞接着分子や免疫細胞ミクログリアの活動が抑制された。

・組織を破壊するメタロプロテアーゼの阻害物質を増やし、炎症性サイトカインを減少させた。

・さらに赤ワインは好中球浸潤をあきらかに減少させた。

ほどほどの飲酒習慣には虚血後の炎症反応から脳を護るはたらきがあるのかも、


というおはなし。


感想：

酒のむとまちがいなく脳のはたらきが悪化する。もう余裕はないからぜったいに飲まない。

骨折と脳卒中経験で自殺リスクアップ

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Fractures as a suicidal behavior risk factor- A nationwide population-based cohort study
2019　　1月　　台湾

65歳以上の高齢者で脊椎骨折の経験者はすくなくとも3年間 自殺リスクが高いとする報告がある。

もっと広い年齢範囲で骨折と自殺行動との関連をしらべてみたそうな。

タンパク質制限食で脳神経が回復する

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Post-ischemic protein restriction induces sustained neuroprotection, neurological recovery, brain remodeling, and gut microbiota rebalancing

2021　　11月　　ドイツ

家畜肉を定期的に摂取してタンパク質が豊富な状態にある者の脳卒中リスクが高いことがわかっている。

いっぽう、体重減少をもたらさない程度のタンパク質の摂取制限下にあったラットを脳虚血にした場合、その後の神経障害の程度が抑えられ、梗塞も小さいことが報告されている。

そこで脳卒中のあとに、適度なタンパク質摂取制限を始めた場合にも神経保護効果がみられるものか、動物実験してみたそうな。

睡眠が6時間を切ると脳卒中経験者は死ぬ：米国睡眠学会

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Short Sleep Linked to Death in Patients With Heart Disease, Stroke
2017　　6月　　アメリカ

睡眠時無呼吸症でなくても脳卒中など心血管疾患を経験した患者は不眠をうったえることがすくなくない。

睡眠時間調査は自己申告が多いが、こんかいポリグラフを使って客観的に睡眠時間を測定して脳卒中経験と死亡率との関連を調べてみたそうな。

今週の米国睡眠学会での発表。


1741人の男女を研究室によんで睡眠時間を測定した。

彼らの脳卒中経験の有無もしらべおよそ16年間の死亡率との関連を解析したところ、


次のことがわかった。

・脳卒中経験があるばあい 睡眠時間が6時間を下回ると死亡リスクは2.4倍だった、


というおはなし。




感想：

そういえば数日前、「睡眠不足が続くとミクログリアが脳を食い始める」って記事が話題になってたは。

cell.com：脳をガッツリ再生するNeuroD1遺伝子治療

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A NeuroD1 AAV-Based Gene Therapy For Functional Brain Repair After Ischemic Injury Through In Vivo Astrocyte-To-Neuron Conversion
2019　　9月　　アメリカ

哺乳類の脳は海馬や脳室下帯をのぞいて神経再生機能をもっていない。そのため虚血で損傷した脳組織が自力で再生できる割合は失われた神経の1%にも満たないとされている。

神経前駆細胞を外部から導入する実験では動物や人で期待できる成果が得られている。
いっぽう神経幹細胞の導入には免疫拒絶や腫瘍化など問題がおおい。

さいきん、脳に豊富にあるグリア細胞（アストロサイト）を神経細胞に変身させる転写因子「NeuroD1」が実験室レベルでみつかった。

これを実際に脳の中で働かせることができれば失われた神経細胞を再生でき、しかももともと周辺にあった細胞なので機能回復に好都合かもしれない。

そのための技術を開発し動物で実験してみたそうな。

糖尿病のメトホルミンが脳卒中の神経を護るから

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Neuropharmacological efficacy of metformin for stroke in rodents: A meta-analysis of preclinical trials

2022　　11月　　中国

メトホルミンは60年以上にわたって糖尿病の第一選択薬として広く使用されてきた。

これまでメトホルミンにはがんの進行を遅らせたり、心血管イベントのリスクを下げる効果が示されている。

さらにこの数年で脳梗塞や脳出血の前臨床試験（動物実験）で神経保護効果が報告されているので、

それらのメタアナリシスをこころみたそうな。

脳卒中を治療するひかりガンマ周波数刺激

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Gamma frequency activation of inhibitory neurons in the acute phase after stroke attenuates vascular and behavioral dysfunction

2021　　2月　　カナダ

正常な脳細胞は互いに20-50ヘルツの振動周波数で同期しており、これはガンマオシレーションと呼ばれている。

脳卒中のあとにはガンマオシレーションのバランスが崩れると考えられている。

これを調整するために外部からガンマ周波数の刺激を与える方法が考えられる。たとえば経頭蓋の磁気刺激や電気刺激があるが、刺激範囲が大雑把すぎる問題がある。

そこで、光に反応する遺伝子を発現させた細胞の特定領域にガンマ周波数の光刺激を与える光遺伝的（optogenetic）刺激療法を脳卒中の動物で実験してみたそうな。

カロリー制限の脳梗塞リハビリ長期効果

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Calorie restriction conferred improvement effect on long-term rehabilitation of ischemic stroke via gut microbiota

2021　　6月　　中国

カロリー制限は、腸内細菌叢に影響し、脳梗塞などの疾患への保護効果が報告されている。

しかし、カロリー制限による腸内細菌叢の変化と脳梗塞後のリハビリテーション効果との関係についてはあきらかになっていないので動物実験してみたそうな。

シータバースト刺激が脳卒中に良い理由

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Beneficial Effects of Theta-Burst Transcranial Magnetic Stimulation on Stroke Injury via Improving Neuronal Microenvironment and Mitochondrial Integrity
2019　　9月　　中国

反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）は、低い頻度では神経活動を抑制し高頻度では活性化すると考えられている。

うつなどの精神疾患にも応用され アルツハイマー病やパーキンソン病ではβアミロイドを減らしBDNFなどの神経促進タンパクを増やす効果が報告されている。

脳梗塞でのrTMSの影響メカニズムをくわしくしらべてみたそうな。



人為的に脳梗塞にしたネズミに3時間後からrTMSの5Hzのバーストパルスを5日間与えた。

この前後での行動、梗塞体積、脳組織の変化を観察した結果、



次のことがわかった。

・行動障害と梗塞体積があきらかに減少した。

・シナプス減少や神経退化も少なくなった。

・グリア細胞の増殖や炎症性サイトカイン、酸化ストレスによる神経ダメージも抑えられた。

・ミクログリア、アストロサイトの型が 傷害性から保護性にシフトした。

・抗炎症性のサイトカインが増加し、ミトコンドリアの細胞膜の健全性が維持されアポトーシス経路が抑制された。

rTMSのシータ刺激による脳虚血へのつよい神経保護作用がしめされた。炎症-酸化-ミトコンドリアの微小環境への改善効果が関係しているようだ、


というおはなし。




感想：

ネズミ頭部に対するヘルムホルツコイルの巨大さ（上図）が気になった。

脳全体を刺激するシータリズムがミクロレベルにいいのか。

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「長芋」を食べると手が動くようになる根拠

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Short-chain fatty acids improve post-stroke recovery via immunological mechanisms
2019　　12月　　ドイツ

脳卒中は はなれた臓器にも影響をあたえる全身性の病気であるとの考え方があって、たとえば脳卒中のあとに腸内細菌叢の多様性が壊滅的影響をうける（dysbiosis）ことが知られている。

腸と脳は双方向に干渉しあっている（腸脳相関やgut-brain axis）ことから腸のダメージが脳卒中の回復をさまたげるとする報告がすくなくない。

この関係を仲介する物質の有力な候補として、血液脳関門を通過できる酪酸などの短鎖脂肪酸（Short-chain fatty acids：SCFA）が考えられている。

そこで、SCFAをサプリメントとしてあたえたときの脳卒中の回復を動物で実験してみたそうな。

低酸素コンディショニングの治療効果

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Low Oxygen Post Conditioning as an Efficient Non-pharmacological Strategy to Promote Motor Function After Stroke
2018　　8月　　オーストラリア

ここ数年、低酸素状態におく（Low oxygen post conditioning）ことの心筋梗塞の再生効果や神経再生、血管再生、認知機能改善効果がつぎつぎと報告され、薬を必要としないシンプルな治療法として期待されている。

そこで脳梗塞にたいする低酸素コンディショニングの効果を動物でしらべてみたそうな。


ネズミを人為的に脳梗塞にした48時間後から1日8時間 酸素濃度11％の環境におき、これを2週間続けた。

運動機能と脳組織の状態を4週間後までフォローしたところ、


次のようになった。

・運動障害は低酸素コンディショニング2週間でほぼ元のレベルに戻った。

・この機能改善は脳の毛細血管密度の増加とBDNFレベルの上昇、脳実質欠損の低下およびミクログリア活動の低下と関連していた。

・これらの効果は低酸素コンディショニングのさらに2週間後も持続していた。

低酸素コンディショニングの脳卒中後の運動機能改善と神経保護効果を確認できた。臨床試験が待ち遠しい、


というおはなし。



感想：

虚血コンディショニングよりももっと直接的だな。

wikipediaみると↓ 11％って意識飛ぶ寸前でマフィアの拷問なみか。
* 酸素濃度16%: 呼吸脈拍増、頭痛悪心、はきけ、集中力の低下
* 酸素濃度12%: 筋力低下、めまい、はきけ、体温上昇
* 酸素濃度10%: 顔面蒼白、意識不明、嘔吐、チアノーゼ
* 酸素濃度 8%: 昏睡
* 酸素濃度 6%: けいれん、呼吸停止

脳の損傷部位にあらたな神経細胞を誘導する方法

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New neurons use Slit-Robo signaling to migrate through the glial meshwork and approach a lesion for functional regeneration
2018　　12月　　日本

動物にもとからそなわっている神経新生能力をもちいた脳損傷治療が注目されている。

成長がおわった動物でも脳室下帯ではあらたな神経細胞の産生がつづいていて、たとえば脳卒中がおきると脳室下帯から神経の前駆細胞（神経芽細胞）が脳の損傷箇所へ移動する。

このときグリア細胞であるアストロサイトが構成する細胞骨格がその移動を制限するためじゅうぶんな神経新生をおこなうことができていない。

これまで神経芽細胞がだすSlitタンパク質とアストロサイトのRobo受容体間のシグナル伝達で神経芽細胞の移動が誘導されると考えられてきた。

この神経芽細胞が移動しやすくなることで脳卒中の神経新生と機能回復をうながすことができるものか、実験してみたそうな。

ニンニクで脳内出血撃退！アリシンの驚くべき治療効果

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Therapeutic effect of allicin in a mouse model of intracerebral hemorrhage

2023　　11月　　日本

アリシンは、ニンニク特有の臭いの原因となる化合物である。

アリシンには高血圧の改善、抗炎症作用、抗がん効果など、様々な健康上の利点が報告されている。

そこで、アリシンが脳内出血の治療にも役立つ可能性について、実験してみたそうな。

亜麻仁（アマニ）油の脳梗塞治療効果

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Long-term dietary supplementation with plant-derived omega-3 fatty acid improves outcome in experimental ischemic stroke

2021　　4月　　スイス

急性脳梗塞へのゴールドスタンダード治療であるtPAや血栓除去術は、高齢者では合併症のリスクが高いために行われないことがおおい。

そのため安全で効果的な予防法や治療法が求められている。

魚油由来のオメガ3脂肪酸であるEPAやDHAの脳卒中予防効果については一貫した結論が得られていない。

さいきん、植物由来のオメガ3脂肪酸であるαリノレン酸の脳卒中予防効果が注目されている。

そこで、長期のαリノレン酸摂取が脳卒中の転帰に与える影響について動物実験でくわしくしらべてみたそうな。