幹細胞治療の新時代！脳卒中に光をもたらす最新研究

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Opportunities for developing neural stem cell treatments for acute ischemic stroke: A systematic review and gap analysis

2024　　1月　　オーストラリア

脳梗塞は、身体障害と死亡の主要な原因である。

現在の治療法は時間的制約や合併症リスクがおおきい。

幹細胞治療は、損傷を緩和し機能を回復させる有効な治療法として注目されている。

様々なタイプの幹細胞が脳梗塞治療に試験されており、これには造血幹細胞、脂肪由来の間葉系幹細胞、骨髄由来の単核細胞や間葉系幹細胞、歯髄幹細胞、神経幹細胞、誘導多能性幹細胞（iPSC）由来の神経幹細胞などが含まれる。

そこで、早期の脳梗塞に対する幹細胞治療に関する文献を系統的にレビューしてみたそうな。

脳卒中患者必見！幹細胞治療の効果とリスク

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A review and meta-analysis of stem cell therapies in stroke patients: effectiveness and safety evaluation

2023　　9月　　アルメニア

幹細胞治療は脳卒中治療のあらたなアプローチであり、動物による前臨床試験やヒト臨床試験のおおくの結果が得られている。

しかし、この治療法が安全で脳卒中後の回復にどの程度貢献できるのかという根本的な疑問が残っているので、これまでの研究のメタアナリシスをこころみたそうな。

骨髄幹細胞で脳卒中死亡率大幅減！新研究が明かす

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Efficacy and Safety of Bone Marrow Derived Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke: Evidence from Network Meta-analysis

2023　　8月　　中国

脳卒中治療に検討されている幹細胞にはいくつかの種類があるが、

どれが最適であるかは未だ不明である。

そこで、脳梗塞患者に対する骨髄由来幹細胞治療の効果を、入手可能なすべてのエビデンスを統合したネットワークメタアナリシスによりくわしくしらべてみたそうな。

Stroke誌：高齢脳卒中に幹細胞移植の前臨床実験

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Poststroke Intravenous Transplantation of Human Mesenchymal Stem Cells Improves Brain Repair Dynamics and Functional Outcomes in Aged Mice

2023　　3月　　アメリカ

脳卒中は高齢者の障害のおもな原因であり、ダメージを受けた神経を回復する方法がない。

人為的に脳卒中にした動物による実験から、骨髄由来のヒト間葉系幹細胞（hMSC）の移植が有望であることが示されているが、高齢の動物での実験は少ないのでくわしくしらべてみたそうな。

幹細胞治療を思いとどまらせることはできるのか？

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Are patient educational resources effective at deterring stroke survivors from considering experimental stem cell treatments? A randomized controlled trial
2020　　2月　　ニュージーランド

障害を抱えた脳卒中経験者は世界全体で3300万人いる。これら障害にたいして幹細胞治療が期待されてはいるが、大規模なランダム化比較試験はいまだほとんどおこなわれておらずリスクとベネフィットを適切に評価することができない状況にある。

しかしアジア、ロシア、南アメリカの個人クリニックでは幹細胞治療が野放しな状況にあり、それらの治療で脳や脊髄に腫瘍ができたとする報告もあがっている。

このような実験的幹細胞治療をうけている患者の実数はあきらかではないが、脳卒中経験者の25%が前向きに検討していることを示す調査結果がある。

そこで、脳卒中の幹細胞治療のリスクを啓発する冊子やビデオによって患者の姿勢に変化を生じさせうるものか、ためしてみたそうな。

慢性期脳卒中の幹細胞治療 メタアナリシス

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From the Lab to Patients- a Systematic Review and Meta-Analysis of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Stroke
2019　　10月　　カナダ

脳卒中の回復いちじるしい期間はせいぜい6ヶ月である。再生医療はこの期間を延長することができるとして期待されている。

その一つに体性幹細胞でもある間葉系幹細胞（Mesenchymal Stem Cell：MSC）をつかった治療がある。

MSCは動物実験では感覚運動機能、シナプス形成や神経新生をうながしさらに脳損傷を抑えるとされている。

脳卒中急性期への臨床試験でも安全であると考えられている。

そこで慢性期の脳卒中へのMSC効果について これまでの研究のメタアナリシスをこころみたそうな。

cell.com：脳をガッツリ再生するNeuroD1遺伝子治療

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A NeuroD1 AAV-Based Gene Therapy For Functional Brain Repair After Ischemic Injury Through In Vivo Astrocyte-To-Neuron Conversion
2019　　9月　　アメリカ

哺乳類の脳は海馬や脳室下帯をのぞいて神経再生機能をもっていない。そのため虚血で損傷した脳組織が自力で再生できる割合は失われた神経の1%にも満たないとされている。

神経前駆細胞を外部から導入する実験では動物や人で期待できる成果が得られている。
いっぽう神経幹細胞の導入には免疫拒絶や腫瘍化など問題がおおい。

さいきん、脳に豊富にあるグリア細胞（アストロサイト）を神経細胞に変身させる転写因子「NeuroD1」が実験室レベルでみつかった。

これを実際に脳の中で働かせることができれば失われた神経細胞を再生でき、しかももともと周辺にあった細胞なので機能回復に好都合かもしれない。

そのための技術を開発し動物で実験してみたそうな。

なぜ幹細胞治療に魅せられるのか？

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Stroke survivor attitudes toward, and motivations for, considering experimental stem cell treatments
2019　　2月　　オーストラリア

脳卒中経験者のおよそ3分の1は身体的 認知機能的に障害をかかえることになる。

幹細胞治療は将来的に期待のできる選択肢の1つではあるが、すくなくともアメリカ、イギリス、オーストラリアでは臨床応用は認可されていない。

いっぽうアジア、ロシア、南アメリカでは個人経営のクリニックで実験的に幹細胞治療を受けることができる。

しかし幹細胞治療にはガンやてんかん発作 さらなる脳卒中をおこす危険性があり、
これまで行われた臨床試験でも比較対照群をもうけた信頼性の高い研究はほとんどない状況である。

そこで 効果や安全性のさだかでない幹細胞治療に魅せられる脳卒中経験者の特徴をしらべてみたそうな。

慢性期脳卒中への幹細胞治療 その後

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Two-year safety and clinical outcomes in chronic ischemic stroke patients after implantation of modified bone marrow–derived mesenchymal stem cells : a phase 1/2a study
2018　　11月　　アメリカ

日本企業が開発した幹細胞治療薬を患者に移植してから2年間が経ったそうな。


ドナーの骨髄から採取した幹細胞に遺伝子改変処理をして、慢性期の脳梗塞患者18人へ定位脳手術的に移植した。

このときの有害事象と機能改善効果を2年間フォローしたところ、

脳の損傷部位にあらたな神経細胞を誘導する方法

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New neurons use Slit-Robo signaling to migrate through the glial meshwork and approach a lesion for functional regeneration
2018　　12月　　日本

動物にもとからそなわっている神経新生能力をもちいた脳損傷治療が注目されている。

成長がおわった動物でも脳室下帯ではあらたな神経細胞の産生がつづいていて、たとえば脳卒中がおきると脳室下帯から神経の前駆細胞（神経芽細胞）が脳の損傷箇所へ移動する。

このときグリア細胞であるアストロサイトが構成する細胞骨格がその移動を制限するためじゅうぶんな神経新生をおこなうことができていない。

これまで神経芽細胞がだすSlitタンパク質とアストロサイトのRobo受容体間のシグナル伝達で神経芽細胞の移動が誘導されると考えられてきた。

この神経芽細胞が移動しやすくなることで脳卒中の神経新生と機能回復をうながすことができるものか、実験してみたそうな。

数日後、鼻にシュッとするだけで脳が再生する可能性

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Delayed and repeated intranasal delivery of bone marrow stromal cells increases regeneration and functional recovery after ischemic stroke in mice.
2018　　4月　　アメリカ

脳梗塞のほぼ唯一の治療法であるtPAをつかった血栓溶解療法の条件はきわめてきびしく適する患者はまれである。

そのため再生医療に期待がかかっている。

骨髄由来の幹細胞を移植する実験はおおくおこなわれていて、鼻腔内の粘膜に投与する方法もある。

そこで 発症から時間が経った条件下での 鼻腔内へ繰り返し幹細胞を投与する効果をしらべてみたそうな。

脳卒中の幹細胞治療 フェーズⅡの成果

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Phase I/II randomized controlled trial of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell therapy for chronic stroke.
2017　　8月　　香港

脳卒中で脳が損傷すると脳室壁で新たに神経細胞が産生されて損傷部位に移動することが知られている。しかしその細胞の多くは数週間で死滅し、定着するものはわずかである。

いっぽう細胞治療では患者自身の骨髄から採取した幹細胞を用いる方法がもっとも期待されている。

今回、発症後1年経った脳卒中患者への細胞治療の安全性と有効性（フェーズⅠ,Ⅱ）についてランダム化比較試験をおこなってみたそうな。

ミクログリアを味方にして慢性期脳梗塞を治療する方法

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Microglia preconditioned by oxygen-glucose deprivation promote functional recovery in ischemic rats.
2017　　2月　　日本

中枢神経の5-20％を占めるミクログリア細胞は、周辺の神経を食べたり保護したりと 状況によりあいはんする働きをする。
急性期の脳梗塞ではミクログリアが脳保護的にはたらくことがわかっている。

こんかいミクログリアを脳虚血と同様の低酸素 低ブドウ糖環境にさらすことで脳保護の性質をもたせることに成功した。
これを慢性期の脳卒中に投与して治療効果をたしかめてみたそうな。

Stroke誌：ラクナ梗塞はミューズ細胞で治る

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Human Muse Cells Reconstruct Neuronal Circuitry in Subacute Lacunar Stroke Model
2016　　12月　　日本

ラクナ梗塞は脳梗塞の25％を占め、概ね予後は良好だが皮質脊髄路にかさなると重い障害が残る。

幹細胞治療が期待されているが胚性幹細胞やiPS細胞には外部から遺伝子を導入する手間や腫瘍化のリスクがある。
いっぽう骨髄に含まれる幹細胞のひとつミューズ細胞にはこれらの問題はない。

そこでミューズ細胞のラクナ梗塞治療を実験してみたそうな。

ミューズ細胞を移植したら脳内出血が劇的によくなった

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Neuro-regeneration therapy using human Muse cells is highly effective in a mouse intracerebral hemorrhage model.
2016　　11月　　日本

脳内出血で壊死した脳組織の治療に幹細胞治療がきたいされている。

これには胚性幹細胞やiPS細胞などの方法があるが 外部から遺伝子を導入する手間や腫瘍化のリスクがある。

いっぽう骨髄に含まれる幹細胞のひとつミューズ細胞にはこれらの問題はない。
そこでミューズ細胞の脳内出血治療効果を実験してみたそうな。

iPSを超えた 脳卒中に適した新たな細胞治療とは

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Novel therapeutic transplantation of induced neural stem cells for stroke.
2016　　10月　　日本

iPS細胞を使って脳卒中治療するばあい 体細胞を多能性をもつ幹細胞に変化させたのち神経幹細胞に分化させるステップをとる。

いっぽう、誘導神経幹細胞（iNSC）では体細胞から直接に神経幹細胞を誘導することができる。誘導分化のステップが短くなるぶんタイムウィンドウの限られた脳卒中治療に向いている。また腫瘍形成のリスクがiPS細胞よりも小さいとかんがえられている。

その脳卒中治療効果を確かめるべく実験してみたそうな。

NEJM誌：幹細胞ツアーに参加したら癌ができた

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Glioproliferative Lesion of the Spinal Cord as a Complication of “Stem-Cell Tourism”
2016　　6月　　アメリカ

幹細胞治療ビジネスへの規制がほとんどない国がいくつもある。これらの国のクリニックを渡り歩き治療を受ける「幹細胞ツーリズム」により悪性腫瘍ができてしまった患者がいたそうな。

慢性期 脳卒中の幹細胞治療 最新成果

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Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow–Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study
2016　　6月　　アメリカ

スタンフォード大学が慢性期脳卒中の幹細胞治療で成果を挙げた、と発表したそうな。


発症から4年前後の患者379人から18人を選抜して、共通ドナーの骨髄由来の幹細胞を頭蓋に穴を開けて注入した。有害事象およびその効果を12ヶ月間フォローした結果、

幹細胞移植のあと磁気刺激したところ、、

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Transcranial Magnetic Stimulation of Human Adult Stem Cells in the Mammalian Brain.
2016　　3月　　オーストラリア

脳卒中の細胞治療では移植した幹細胞の生存期間が重要になる。いっぽう磁気刺激TMSにより脳の神経成長を促す物質が増えたとの報告もある。

そこで、幹細胞移植後のTMSにより 移植した幹細胞が長生きするようになるものか 実験してみたそうな。

脳梗塞の幹細胞治療 MultiStemセラピーの実力は

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Stroke patients show higher recovery in MultiStem therapy studied at UH Case Med Center
2016　　2月　　アメリカ

アサーシス社（Athersys）が開発した脳梗塞患者への幹細胞治療法 ：MultiStemセラピー の臨床試験の成果が明らかになったそうな。

先週の国際脳卒中会議での報告。